Bullrich se había referido a la posibilidad de que se le ofreciera el cargo en unas declaraciones a TN.
«Si viene alguien y te dice querés estar ahí, yo digo que no, no quiero estar en un lugar donde ya estuve. Ahora, si viene alguien y dice no tenés otra alternativa de cómo solucionar este problema y la única persona en Argentina que lo puede solucionar sos vos, te pone en una situación compleja», había dicho.
Su anterior gestión en esa cartera quedó atravesada por la muerte de Santiago Maldonado durante una acción de la Gendarmería en la provincia de Chubut, episodio por el cual fue responsabilizada por la familia del joven y también por los organismos de derechos humanos.
En las PASO del 13 de agosto, Bullrich derrotó en la interna de Juntos por el Cambio (JxC) al jefe de gobierno de la Ciudad de Buenos Aires, Horacio Rodríguez Larreta.
Luego, en las elecciones generales resultó tercera detrás de los candidato de Unión por la Patria (UxP), Sergio Massa, y La Libertad Avanza (LLA), Javier Milei.
Tras la elección, Bullrich y el expresidente Mauricio Macri hicieron un acuerdo el barrio de Acasusso con Milei para apoyar su candidatura presidencial frente a Massa, lo cual permitió la victoria del líder libertario en el balotaje frente a Massa.
Previamente, a lo largo de su carrera política, fue electa como diputada nacional por la Ciudad de Buenos Aires, en la lista del Partido Justicialista durante el menemismo.
Luego ocuparía una banca en el Congreso en otras dos ocasiones, entre 2007 y 2015, y en 1999 se unió al gobierno de la denominada «Alianza», que encabezaba Fernando de la Rúa, ocupando primero el cargo de secretaria de Política Criminal y Asuntos Penitenciarios, en 2000, para luego encabezar la cartera de Trabajo y Seguridad Social.
En esa época firmó, junto al ministro de Economía, Domingo Cavallo, un recorte del 13 por ciento en los haberes jubilatorios.
Bullrich renunció al Gobierno de De la Rúa en noviembre de 2001, un mes antes de la caída del mandatario radical, disconforme con diversos ajustes de partidas ministeriales.
Luego de esta experiencia fundó el partido Unión por Todos en 2003, con el cual se postuló para jefa de Gobierno porteña, en alianza con la agrupación Recrear, del economista Ricardo López Murphy.
Posteriormente, se integró primero a la Coalición Cívica y luego al PRO.